治療雙重挑戰：穩定性與輸送難題

雖然新型標靶藥物 PROTACs（蛋白質降解標靶藥物） 在體外試驗中表現出色，能誘導細胞內的「垃圾處理機制」降解導致癌症的異常蛋白，但在應用於活體生物時卻面臨兩大挑戰：

1. 藥物穩定性不足： PROTACs 在血液中容易分解。

2. 腫瘤穿透力差： 藥物難以穿透腫瘤複雜的環境到達核心。
   
   

突破口：外泌體成為「天然導航載體」

研究團隊發現，利用由細胞分泌、直徑僅為奈米級的「外泌體」來包裹 PROTACs，可以完美克服上述問題。

• 「二度生命」： 第一作者 Nina Erwin 指出，外泌體不僅能保護藥物不被血液分解，還賦予了藥物「二度生命」，使其能更穩定地被運送到腫瘤部位。

• 卓越成果： 在小鼠模型試驗中，裝載 PROTACs 的外泌體顯著抑制了腫瘤生長，並提升了實驗組的存活率。更重要的是，這種傳遞方式具備極高的特異性，不會對健康細胞造成傷害。

• 這項研究最關鍵的技術突破不在於藥物本身，而在於「如何把藥物裝進外泌體」。傳統的電穿孔法容易導致外泌體破裂或藥物裝載效率低下。

  • μDES 技術： UF Health 藥學院的 Mei He 博士團隊開發了「微流體滴液電轉染系統（Microfluidic Droplet-based Electroporation System）」。

  • 優勢： 這種技術能像精準噴墨一樣，在微小的液滴中對外泌體進行電轉染，不僅保持了外泌體膜的完整性，更大幅提升了 PROTACs 藥物的裝載密度。
    

   

明星藥物：YX968 PROTAC 的雙重降解力

研究中選用的藥物是團隊先前研發的 YX968。

• 作用機制： 傳統標靶藥物僅是「抑制」蛋白質活性，而 YX968 是一種 PROTAC 藥物，它能誘導細胞內的泛素-蛋白酶體系統，直接「降解（清除）」目標蛋白。

• 雙重靶點： YX968 能同時精準降解 HDAC3 與 HDAC8（組蛋白去乙醯酶）。這兩種蛋白質在三陰性乳癌中過度表現，是導致腫瘤生長與抗藥性的主因。

令人振奮的實驗數據

在針對 MDA-MB-231（一種具高度侵襲性的三陰性乳癌細胞株）的小鼠試驗中，研究觀察到以下數據：

• 腫瘤抑制率顯著： 相比於單獨注射 YX968 藥物，透過外泌體包覆的組別，其腫瘤體積縮小速度明顯加快。

• 生物利用度提升： 外泌體保護了藥物不被肝臟快速代謝。數據顯示，外泌體組在腫瘤組織中的藥物濃度與蛋白質降解效率，遠高於純藥物組。

• 高安全性： 在心、肝、脾、肺、腎等主要臟器的切片檢查中，未發現明顯毒性，證明了外泌體載具的優異生物相容性。

未來前景：不限於乳癌的通用技術平台

Nina Erwin 博士生表示，這項研究解決了 PROTAC 藥物長期以來「空有強大火力，卻無法精準抵達戰場」的問題。外泌體作為載體，不僅解決了溶解度差的問題，還具備了穿透腫瘤緻密組織的能力。這項「證明概念（Proof-of-concept）」研究的成功，為外泌體作為藥物傳遞平台開啟了大門。通訊作者 Mei He 博士強調，這項技術不一定侷限於單一藥物或乳癌治療，它有望解決 PROTACs 在其他癌症治療中遇到的傳遞障礙，推動這類強效藥物走向臨床應用。

這項研究結合了醫學院、藥學院與藥物化學系的跨學科力量，為三陰性乳癌患者帶來了新的治療曙光。隨著外泌體工程技術的精進，未來的癌症治療將朝向更精準、更低負擔的方向邁進。

參考內容來源:　UF Health